«PETTREE» - женский журнал

Около 1/3 больных АГС имеют тенденцию к повышенному выделению натрия — так называемый синдром потери соли. Патогенез этого синдрома выяснен не полностью. По мнению одних авторов, он обусловливается глубоким дефицитом 21-гидроксилазы, при котором страдает синтез не только кортизола, но и альдостерона, вследствие чего натрий выделяется в повышенных количествах. В результате этого развивается острая надпочечниковая недостаточность вследствие потери соли. Однако высокий уровень альдостерона устанавливается не во всех случаях. Другие авторы связывают потерю соли с предполагаемым натрий-мочевым гормоном, производимым надпочечниками при их врожденной гиперплазии. Третьи объясняют эту форму накоплением прогестерона и 17-гидроксипрогестерона, имеющих антагонистическое действие по отношению к альдостерону. Больные с обычным вирилизмом компенсируют это антагонистическое действие более слабым дефицитом 21-гидроксилазы, а больные с потерей соли не могут осуществить эту компенсацию. Энзимный дефект 11-$-гидроксилирования. Блокирование 11-6-гидроксилазы нарушает синтез кортизола и альдостерона. Стерои-досинтез приостанавливается на уровне 11-дезокси-17-гидрокорти-костерона (соединение S). Накопление последнего и 11-дезоксикор-тикостерона играет патогенетическую роль при развитии гипертонии, сочетающейся с симптоматикой андрогенизации. Дефицит 3-$-гидроксистероиддегидрогеназы. Этот дефицит является редкой формой врожденного АГС, при котором блок находится на уровне превращения А-5-прегненолона в прогестерон. Нарушается синтез всех стероидных гормонов, кроме андрогенов, которые могут образовываться из А-5-прегненолона, минуя 17-оксипрег-ненолон. С мочой выделяется в основном дегидроэпиандростерон, обладающий слабым андрогенизирующим действием. Такие дети слабо вирилизированы, но у них развивается почечная недостаточность с потерей соли и циркуляторным коллапсом, быстро приводящим к летальному исходу.

В крайнем случае происходит дисбаланс в синтезе гормонов, что во многом определяет симптоматику заболевания. Считается, что основную роль играет недостаточность 21-гидроксилазы, вследствие чего резко снижается выработка кортизола. Недостаточность кортизола по механизму обратной связи приводит к возбуждению гипоталамо-гипофизарной системы и усилению продукции АКТГ. Повышенная стимуляция АКТГ вызывает, с одной стороны, гиперплазию надпочечников, а с другой стороны — сверхпродукцию андрогенов, обусловливающих вирилизацию организма. В результате энзимного блока гормоносинтез прекращается на более ранней стадии и накапливаются продукты, предшествующие в нормальных условиях стадии, в которой работает дефицитный энзим. Из этих стероидов и в норме образуются андрогены надпочечников. Так объясняется гиперандрогения. Патологическое усиление продукции андрогенов начинается между 12-й и 15-й неделей внутриутробной жизни, после дифферен-цировки половых желез, но до формирования наружных половых органов. Эта гиперандрогения при развитии организма вызывает диссоциацию между генотипом и фенотипом. У девочек происходит большая или меньшая вирилизация наружных гениталий (гипертрофия клитора, недоразвитие влагалища, образование урогени-тального синуса), часто затрудняющая определение истинного пола при рождении таких детей. После рождения в результате дальнейшей гиперандрогении вирилизация организма продолжается и приводит к усиленному развитию мускулатуры, гипертрихозу, акне, огрубению голоса, нарушению или прекращению менструаций. У мальчиков гиперандрогения вызывает преждевременное половое созревание (преждевременный псевдопубертат): вначале рост ускоряется, половой член увеличивается, появляются вторичные половые признаки, половое влечение, но сперматогенез отсутствует

Анреногенитальный синдром описан впервые Phillips в 1886 г. как псевдогермафродитизм у 19-дневной девочки. Fibiger (1905) объяснил изменения в половых органах поражением надпочечников. В 1950-1952 гг. ряд авторов высказали предположение, что при врожденной форме АГС нарушен биосинтез кортизола. Этиология. Для врожденной формы АГС доказана роль наследственности. Генетическое происхождение заболевания подтверждается многочисленными наблюдениями двух и более детей с АГС в одной и той же семье. В таких семьях определяются одни и те же варианты синдрома. Это дает основание большинству авторов считать, что врожденная форма АГС передается рецессивно, каждый ее вариант обусловлен различным аутосомным геном. Ненормальный ген может быть передан отцом или матерью. Родители фенотипически нормальны и являются здоровыми гетерозиготными носителями патологических рецессивных генов. В гетерозиготном состоянии ген не проявляется. При передаче генетической информации мутантный ген обусловливает наследственный дефект одной из энзимных систем, участвующих в процессе биосинтеза стероидных гормонов в коре надпочечников. Патогенез. В результате отсутствия или снижения активности энзимов, обеспечивающих нормальный синтез кортикостероидов (энзимный блок), возникает недостаточная секреция полноценных гормональных продуктов, накопление промежуточных продуктов стероидогенеза и превращение этих продуктов по другим метаболическим путям. Действие этих промежуточных продуктов очень отличается от влияния кортикостероидов. В то же время секреция истинных глюкокортикоидов значительно понижается. В некоторых случаях образуются стероиды, не свойственные нормальной ткани надпочечников человека.

Нормальный гормоносинтез стероидов начинается с активного ацетата (ацетил-СоА) и холестерола. Под влиянием десмолазы синтез доходит до общего звена А-5-прегненолона. Именно он, а не прогестерон, занимает центральное положение в кортикостероидо-генезе. От него берут начало две цепи: основная цепь, ведущая к секреции большинства гормонов надпочечников; первым синтезируемым субстратом является прогестерон, происходящий из А-5-прегненолона под влиянием 3-ол-дегидрогеназы, которая находится в митохондриях. Менее значительная цепь, начинающаяся из А-5-прегненолона, через 17-а-гидроксипрегненолон достигает образования дегидро-изоандростерона, являющегося исходным продуктом для синтеза Д-4-андростендиона и эстрогенов. От прогестерона берут начало также два пути: под влиянием 17-а-гидроксилазы прогестерон подвергается гидроксилированию в 17 положении и дает 17-гидроксипрогестерон, посредством окисления в 18 положении — альдостерон. От 17-гидроксипрогестерона открываются 2 пути. Под влиянием 21-гидроксилазы прогестерон дает дезоксикортикостерон, после чего под влиянием 11-гидроксилазы образуется кортикостерон. Главная цепь приводит к образованию кортизола посредством двух последовательных гидроксилирований — в 21 положении с образованием 11-дезоксикортизона (кортексолона) и 11 положении с образованием кортизола и далее — кортизона. Другая боковая цепь не претерпевает этих превращений, а приводит к синтезу половых гормонов: А-4-андростендиона и эстрона. Классическим примером патологических состояний, связанных врожденными энзимными нарушениями биосинтеза надпочечниковых стероидов, являются адреногенитальные синдромы.

Современные биохимические исследования позволяют в значительной степени выяснить нормальный и патологический гормоно-синтез в организме и роль энзимов в этих процессах. В настоящее время накопленные знания дают возможность связать различные биохимические нарушения с врожденными энзимными дефектами, которым соответствуют известные клинические синдромы. Вследствие отсутствия или подавления той или иной энзимной системы прерывается цепь реакций, приводящих к синтезу некоторых гормонов, из-за чего последние перестают образовываться (полностью или частично), а это обусловливает появление патологических состояний. Из коры надпочечников людей и животных выделено около 50 стероидных соединений. Только 14 из них могут быть изолированы из венозной крови надпочечников и обладают биологической активностью, т. е. являются истинными гормонами. Остальные считаются промежуточными продуктами в сложном процессе биосинтеза гормонов надпочечников. Как стероидные соединения эти гормоны имеют в своей основе циклопентанпергидрофенантреновое ядро. Большинство кортикостероидов являются производными прегнана, углеродный скелет которого состоит из 21 атома углерода, а остальные происходят из андростана и имеют 19 или 18 атомов углерода. Из производных прегнана биологически активными являются гидрокортизон, кортизон, кортикостерон, 11-дегидрокортикостерон, 11-дезоксикортикостерон, альдостерон и 19-оксикортикостерон. В физиологических условиях в кровь поступают только кортизол, кортикостерон и альдостерон. Основным гормоном коры надпочечников у человека является кортизол. По своему действию на обменные процессы прегнановые производные делятся на глюкокор-тикоиды (кортизол и кортикостерон) и минералокортикоиды (альдостерон).