«PETTREE» - женский журнал

Клиническая картина. Заболевание проявляется в молодом возрасте — до или после пубертатного периода, а в легких случаях может долго оставаться нераспознанным. Основным симптомом является умеренная желтуха с периодическими ухудшениями, вызванными физическим напряжением, фебрильными заболеваниями, погрешностями в диете, психическим стрессом, голоданием. Иногда это является единственным симптомом (косметический дефект). Такие лица чувствуют себя здоровыми. В других случаях больные предъявляют невротические или диспепсические жалобы, которые могут быть не связаны с нарушением билирубинового транспорта. Более часты жалобы на тяжесть в правом подреберье. В некоторых случаях наблюдается умеренное увеличение печени. Спленомегалия отсутствует или умеренная. Лапароскопическая и сцин-тиграфическая картина печени нормальна. Желчный пузырь хорошо определяется при холецистографии. Лабораторные исследования. Печеночные функциональные пробы нормальны, несмотря на выраженную желтуху. Содержание сывороточного билирубина варьирует в различных случаях от верхней границы нормы (1,5 мг%) до 5-6 мг%, редко бывает 5-10 мг% (тяжелые формы со значительно сниженной активностью ГлТр). Гипербилирубинемия несвязанного типа. Связанный билирубин обыкновенно составляет 10-15% от общего, но чаще всего находится в границах нормы (до 0,4 мг%). Соответственно этому и в случаях с высоким общим билирубином билирубин в моче отсутствует. Выделение уробилиногеновых тел с мочой нормально или слегка повышено. Клиренс с бромсульфалеином замедлен в части случаев. Сильно нарушен захват меченного 1з11 йодипа-мина печени. Пробы на глюкуронизирующую функцию печени определение активности глюкуронилтрансферазы в пункцион-ном материале печени или пробы с нагрузкой ментолом, салицил-амидом, N-ацетил-пара-аминофенолом (НАПА) и др. нормальны и слегка нарушены.

Болезнь Gilbert — Meulengracht является давно известным заболеванием, связанным с преимущественным нарушением захвата билирубина печеночными клетками. Заболевание описано еще в 1901 г. Gilbert и Meulengracht. В 1939 г. Meulengracht дополняет клиническую картину заболевания. Оно встречается чаще, чем предполагалось. При целенаправленных исследованиях характерный для болезни Gilbert дефект обнаруживается у 5-11% населения, поражая преимущественно лиц мужского пола. Патобиохимия и патогенез. В полиморфную картину заболевания входят случаи с биохимическим дефектом различной тяжести. Более углубленные исследования и особенно исследования били-рубинового клиренса с меченым билирубином показывают, что у большей части больных врожденный дефект находится на уровне неактивного перехода билирубина через клеточную мембрану или на уровне внутриклеточных транспортных белков (лигандины), играющих роль акцепторов билирубина. Этот дефект иногда относится и к другим холефильным веществам, например, бромсульфалеину. У некоторых больных путем прямых и косвенных тестов устанавливается выраженное нарушение глюкуронизирующей функции печени без полного энзимного дефицита глюкуронилтрансферазы (ГлТр). Эти случаи протекают с более высоким сывороточным уровнем общего и непрямого билирубина. При болезни Gilbert довольно часто наблюдается и повышенная выработка билирубина вследствие скрытого гемолитического синдрома и шунтового механизма. Патанатомия. Микроскопическая картина печени нормальна. Это считается одним из опорных пунктов диагностики. При электронно-микроскопическом исследовании устанавливаются изменения, которые затрагивают мембраны гепато-цита в васкулярном полюсе клетки. Наблюдаются изменения в эндоплазма-тическом ретикулуме со снижением зернистого или увеличением гладкого эндо-плазматического ретикулума. В части случаев наблюдается накопление легкой зернистости золотисто-желтого пигмента в периканаликулярно расположенных гепатоцитах. Этот пигмент имеет гистохимическую и ультраструктурную характеристику липофусцина.

Несвязанный и связанный билирубин имеют высокий аффинитет к плазменным альбуминам и отчасти к а — глобулинам. Несмотря на высокую транспортную способность альбумина по отношению к билирубину, последний может быть вытеснен рядом веществ и медикаментов, которые связываются с самим плазменным переносчиком (например, свободные жирные кислоты, желчные кислоты, салицилаты, некоторые сульфаниламиды, контрастные средства для холецистографии, тетрациклины, толбутамид, пробенецид и др.). Гипоальбуминемия, ацидоз и гипоксия благоприятствуют разрыву этой связи. Подобные условия создаются при тяжелых гипербилирубинемиях в раннем детском зозрасте, чем повышается риск ядерной желтухи. Захват билирубина гепатоцитами является процессом мембранного транспорта, не требующим энергии. В 1969 г. авторы группы Arias смогли изолировать два специфических печеночных белка из цитоплазмы гепатоцитов — Y (лигандин) и Z, которые играют роль клеточных акцепторов билирубина и ряда других органических анионов. Синтез акцепторных протеинов и их окончательное «созревание» в неонатальном возрасте могут быть стимулированы барбитуратами и другими лекарственными средствами. С другой стороны, некоторые вещества типа активной составной мужского папоротника — флаваспидиновой кислоты — антибиотик новобиоцин, холецистографи-ческие средства бунамиодил, билиграфин, рифамцин и другие медикаменты препятствуют нормальному печеночному транспорту желчных пигментов и могут вызывать непрямую гипер-билирубинемию. Действие флаваспидиновой кислоты проявляется преимущественно на этапе захвата билирубина. Холецистографические средства оказывают влияние как на захват, так и на экскрецию пигментов, а новобиоцин, кроме ингибирования цитоплазматических акцепторных белков, подавляет и глюкуронилтрансферазную систему в печеночных клетках.

Эти состояния характеризуются умеренным повышением несвязанного билирубина сыворотки, выраженным в виде легкой желтухи флавинового типа, повышенным выделением уробилиногеновых тел с мочой и фекалиями, отсутствием билирубинурии. Гепатоспленомегалии не наблюдается. Эритропоэз в костном мозге и кругооборот железа повышены. Для заболевания характерен контраст между выраженным ретикулоцитозом со сдвигом влево эритроидного ряда, с одной стороны, и нормальной морфологией, энзимологией и продолжительностью жизни эритроцитов — с другой. Все тесты осмотической, механической и гемолитической резистентности эритроцитов нормальны. Отклонения гемоглобинового типа не определяются. Диагноз ставится методом исключения или посредством прямого определенияэндогенной окиси углерода или радиоизотопных исследований с помощью меченого билирубина. Шунтовый билирубин определяется как разница между суточным общим кругооборотом билирубина (в мг/кг/сут) и билирубином, происходящим при ежедневном катаболизме зрелых эритроцитов. Для этого достаточно определить общий объем эритроцитов и среднюю продолжительность их жизни.

Существуют, однако, болезненные состояния (шунтовые гипербилирубинемии), при которых происходит повышенное образование билирубина без ускоренного и усиленного распада зрелых эритроцитов. Возможными механизмами являются: а) разрушение незрелых нежизнеспособных эритроцитов в костном мозге; б) выброс клеточного ядра, содержащего гемоглобин, при нормальном процессе созревания эритроцитов; в) распад части гема до его включения в гемоглобиновую молекулу; г) истинный шунтовый механизм — образование билирубинов из предшественников гемоглобина, минуя соединения с порфириновым кольцом; д) ускоренный кругообороти катаболизм гемсодержащих соединений в печени (каталазы, пероксидазы, цитохромы, триптофанпирролаза, миоглобин и др.). Все эти механизмы в той или иной степени участвуют в патогенезе так называемых шунтовых гипербилирубинемии, при которых в зависимости от случая преобладает эритроидный (а, б, в) или печеночный (г, д) шунтовый механизм. Повышенное образование билирубина по шунтовому пути определяется при ряде патологических состояний, таких как пернициозная анемия, талассемия, сидеробластные анемии, при наследственной эритро-поэтической порфирий, при некоторых формах болезни Gilbert и при циррозах печени. Первичная шунтовая гипербилирубинемия неэритроидного происхождения является редким заболеванием невыясненной этиологии, которое трудно отличить от других негемолитических непрямых гипербилирубинемии. Их диагностика возможна путем трудоемкого радиоизотопного исследования с целью исключения эритроидного происхождения повышенного образования билирубина. Чаще встречаются шунтовые гипербилирубинемии эритроидного и смешанного происхождения — так называемые дисэритропоэтические желтухи.