«PETTREE» - женский журнал

Оно применяется и в качестве профилактического лечения беременных в дородовом периоде. Результаты лечения оцениваются как весьма благоприятные. Механизм действия барбитуратов комплексный. Они влияют как на улавливание желчных пигментов печеночными клетками, так и на экскрецию связанного билирубина в желчных путях. Основное их действие, однако, направлено на активирование системы глюкуронилтрансферазы. Подобное действие на систему печеночного трансспорта желчных пигментов оказывает и ряд других медикаментов: диэтиламид никотиновой кислоты (никетамид, коромин), диазепам или валиум, дикофан, глютетимид, фенилбутазон, оротовая кислота и др. Оротовая кислота, вероятно, повышает биосинтез РНК и ури-диновых коэнзимов, участвующих в глюкуронизации. Сравнительно благоприятной оказывается комбинация низких доз люминала с никетамидом или никетамида с оротовой кислотой. Фототерапия детей, отягощенных ядерной желтухой, проводится в специальной камере кварцевой лампой в течение 6 ч в день. Это лечение снижает частоту и тяжесть проявлений синдрома. Благоприятное действие облучения, вероятнее всего, связано с распадом билирубина в организме до биливердина, дипирролов и диа-зонегативных продуктов, которые легко выводятся и менее токсичны для центральной нервной системы. В раннем детском возрасте наблюдаются и некоторые редкие затянувшиеся непрямые гипербилирубинемии, связанные с ингибицией глюкуронилтрансферазы различными, пока не уточненными веществами в сыворотке больных детей. В 1960 г. Lucey и соавт. описали редкое заболевание, наблюдаемое в 8 семьях и обозначенное как затянувшаяся неонатальная семейная гипербилирубинемия. Желтуха выражена резко. У детей часто развивается ядерная желтуха. Сыворотка матерей и новорожденных детей in vitro ингибирует глюкурониза-цию билирубина и других субстратов. Два из четырех выделенных из сыворотки ингибирующих веществ являются прегнан-диолом и прегненолонглюкуронидом. Подобная клиническая картина наблюдается и при так называемой затянувшейся желтухе детей, находящихся на грудном вскармливании, которая персистирует в течение всего периода естественного вскармливания и исчезает лишь после прекращения кормления грудью. Желтуха усиливается после 7-го дня, достигая 10 мг% общего билирубина, и не сочетается с ядерной желтухой. Материнское молоко в этих случаях подавляет in vitro энзимную систему глюкуронилтрансферазы. Ингибирующее вещество оказалось метаболитом прогестерона, а именно прегнан-З-а-20-В-диолом. Эта гипотеза не нашла подтверждения в последующих исследованиях. Недавно было сообщено, что ингибирующие свойства материнского молока находятся в корреляции с содержанием свободных жирных кислот в молоке. Объяснения этому факту не найдено.

Преходящая физиологическая желтуха новорожденных обычно усиливается с 3-го до 7-го дня после рождения, постепенно угасая в течение последующей недели. Общее состояние детей чаще не изменено. Общий сывороточный билирубин повышен (около 10 мг%) за счет непрямой фракции. В 5% случаев, преимущественно у недоношенных детей, наблюдается гипербилирубинемия выше 20 мг%. При высоких цифрах общего билирубина (15-20 мг% и выше) развивается тяжелый, иногда фатальный, синдром ядерной желтухи. Его симптоматика объясняется токсическим действием свободного билирубина на клетки мозга. Основными признаками ядерной желтухи являются углубляющиеся сонливость, вялость и гипотония. Появляются явления менингеального раздражения в виде рвоты, опистотонуса, ригидности, атетоза и судорог. Заболевание обычно заканчивается фатально, если не принять энергичных лечебных мер. Возникновению этого синдрома способствуют гипоксия, ацидоз, гипоальбуминемия, незрелость гематоэнце-фалического барьера. К появлению ядерной желтухи могут приводить многие лекарства, усугубляющие тем или иным способом гипербилирубинемию: витамин К, сульфаниламиды, салицилаты, хлорамфеникол, кортикоиды, эстрогены, препараты прогестерона, холецистографические средства, новобиоцин, рифамицин и др. Основным лечением ядерной желтухи является заменное переливание крови. Существуют надежные методы оценки индивидуальных концентраций общего билирубина в плазме, при которых необходимо кровопускание. Определяется не связанный с альбумином билирубин и так называемый объем насыщения альбумин-билирубиновых связей. Профилактика ядерной желтухи у детей с отягощенным состоянием основывается на двух основных принципах: а) лечение индукторами глюкуронилтрансферазной системы; б) фототерапии. Лечение барбитуратами (люминалом) введено с 1962 г., оно назначается детям в первые дни после рождения в дозе 8 мг на 1 кг веса.

Еще в 1954-1957 гг. группы Billing, Talafant и Schmid показали, что так называемый прямой билирубин представляет собой диглюкуронид свободного билирубина. Превращение свободного билирубина в связанный происходит и через посредство других систем эстерификации и сульфатирования, связывания с аминокислотами, гексуроновымикислотами и др.. Образование билирубин-диглюкуронида катализируется энзимной системой глюкуронилтрансферазы, локализованной в мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума. Энзимнеактивен в эмбриональном периоде и «созревает» в течение нескольких недель после рождения. Особое клиническое значение имеет активирование глюкуронилтрансферазы барбитуратами и другими индукторами микросомальных энзимов. Эта индукция энзимной активности осуществляется посредством разрастания гладкого эндоплазматического ретикулума и повышения синтеза энзима. В группу неонатальных желтух включен ряд патологических состояний, связанных с различными патогенетическими механизмами, которые исчерпывающе представлены в труде Hargreaves. Физиологическая желтуха новорожденных является наиболее распространенной быстропреходящей аномалией. Она встречается почти у всех детей, но тяжелее проявляется у недоношенных и новорожденных с гипотрофией. Желтуха связана со следующими основными патогенетическими механизмами: а) повышенной выработкой билирубина в результате физиологического распада эритроцитов;) б) гиперпродукцией билирубина шунтового типа; в) незрелостью глюкуронилтрансферазы в печеночных клетках; г) незрелостью транспортного протеина Y (лигандина); д) неполноценностью экскреторного механизма.

Клинические формы. Заболевание часто протекает в субклинических формах, проявляющихся лишь при определенных обстоятельствах (интеркуррентные заболезания, гемолитические кризы, применение новобиоцина и других лекарственных веществ). Самые тяжелые формы с содержанием билирубина в сыворотке 10 мг% и более по своему лабораторному синдрому приближаются к болезни Gilbert — Najjar в ее ювенильной форме (тип II) и обычно сопровождаются тяжелыми нарушениями активности печеночной глюкуронилтрансферазы. Дифференциальная диагностика с гемолитическими желтухами достаточно трудна и требует тщательного исключения всех возможных заболеваний с помощью современных методов исследования. Чрезвычайно трудной является дифференциальная диагностика с постгепатитной гипербилирубинемией, которая во многих отношениях схожа с болезнью Gilbert, поэтому некоторые авторы сомневаются в ее существовании в виде отдельной нозологической единицы. Они считают, что имеет место клиническое «визуализирование» субклинических форм болезни Gilbert в результате перенесенного острого вирусного гепатита. Заболевание является легким, доброкачественным осложнением острого вирусного гепатита в 0,8-6% случаев. Больные нередко жалуются на тяжесть в правом подреберье, отсутствие аппетита, легкую утомляемость и имеют различные диспепсические и неврастенические нарушения. Чаще, чем при болезни Gilbert, устанавливается гепатосплено-мегалия. Лабораторные показатели почти сходны с таковыми при болезни Gilbert. Общий билирубин редко превышает 3 мг%. Морфологические исследования печени показывают накопление липофусцинового пигмента в гепатоцитах, а также умеренную перипортальную круглоклеточную инфильтрацию. Различить эти два заболевания иногда невозможно. Дифференциальная диагностика основывается на анамнестических данных о перенесенном вирусном гепатите, исследовании австралийского антиг°»а или доказательстве семейного характера дефекта. Развитие заболевания лпрокачественное. Прогрессирующие изменения в печени не описаны. Генгтика. Исследование множества семей с типичными случаями болезни Gilbert показывает аутосомно-доминантный способ наследования с относительно низкой пенетрантностью и изменчивым проявлением дефекта. Больные гетерозиготны по одному мутантному гену. Лечение. Лечение состоит в общегигиеническом, диетическом режиме и устранении факторов, приводящих к усилению желтухи. В некоторых случаях показаны гепатопротективные средства, желчегонные препараты, минеральные воды, санаторно-курортное лечение. Имеет значение и устранение ятрогенизации больных с разъяснением диагноза и благоприятного исхода заболевания.

Применение новобиоцинового теста делает положительными пробы на глюкуронизирующую функцию печени и повышает общий билирубин за счет непрямой фракции до 2 мг% и более или вдвое по отношению к исходному уровню (положительный тест). Напротив, шестидневный прием люминала в дозах от 0,2 до 0,3 ежедневно приводит к значительному падению общего билирубина (положительный люминаловый тест). Эти тесты могут способствовать диагностике и дифференциальной диагностике заболевания. Особенно большую ценность имеет тест с нагрузкой билирубином, при которой устанавливается повышенная ретенция пигмента к 4-му часу после нагрузки (выше 11%). Более полезно проведение билирубинового клиренса с меченым билирубином. Время полуэлиминирования (Т/12) сильно увеличено. Снижены показатели a, b и m, отражающие соответственно процент улавливания билирубина печеночными клетками (а), степень рефлюкса свободного билирубина из печени в плазму крови (Ь) и степень транспорта свободного билирубина в печени к выделению связанного билирубина (т). Максимальная транспортная возможность (Тт) билирубина снижена, а реальная возможность накопления билирубина (S) уменьшена в 5-10 раз по отношению к здоровым индивидуумам и больным с гемолитической желтухой. По данным Powell и соавт., у 42% больных болезнью Gilbert определяется легкий гемолитический процесс и легкий рети-кулоцитоз, которые сами по себе не в состоянии вызвать гипербили-рубинемию у людей с нормальной транспортной функцией печени. Berk и соавт. доказывают частое сочетание болезни Gilbert с легким гемолитическим синдромом. Авторы считают, что распространенность обеих аномалий связана со случайным сочетанием двух дефектов. Нарастание нарушений в образовании и транспорте билирубина проявляется яркой лабораторной симптоматикой, что приводит к более выраженной желтухе и заставляет больных обратиться за медицинской помощью.