«PETTREE» - женский журнал

Порфирии, как генетически обусловленные заболевания, относятся к молекулярным заболеваниям. Несмотря на то что тонкие молекулярные механизмы некоторых порфирий все еще неизвестны, значительный прогресс в изучении их патогенеза не очерчивает их как молекулярные болезни в узком смысле слова по Pauling. Они не связаны с анормальной структурой физиологически важных молекул как гемоглобинозы. Основное значение при порфириях имеют нарушения биосинтеза энзимов, участвующих в цепи биосинтеза порфиринов. Отсутствие и недостаточность какого-либо энзима сопровождаются нарушениями его функции. Вследствие этого порфирии относятся к молекулярным болезням типа врожденных и приобретенных энзимопатий. Важной особенностью является то, что в их патогенезе играют роль по крайней мере два энзима. Основной энзимный дефект при отдельных нозологических единицах всегда сопровождается включением ДАЛК-С в патогенетический механизм. Если основной энзимный эффект выражается сниженной функцией соответствующего энзима, то ДАЛК-С в эритробластах при эритропоэтических и в гепатоцитах при печеночных порфириях сильно увеличивает свою активность для компенсаций недостаточности биологически важных гемопротеинов. Включение ДАЛК-С в патогенез порфирий происходит с помощью механизма индукции и характеризует их как заболевания с гиперфункцией энзима. Кроме этого, объяснения патогенеза порфирий, считающего дефект в некоторых энзимах цепи первичным и чрезмерную функцию ДАЛК-С вторичной, существует и другое представление. Согласно этому представлению первичной является генетическая лабильность регуляции биосинтеза порфиринов, выражающаяся в увеличенной активности ДАЛК-С с усиленной продукцией порфиринов и их предшественников. Тип нарушения обмена порфиринов обусловливается вторично некоторыми последующими энзимами цепи, активность которых начинает определять скорость биосинтеза из-за невозможности справиться с гиперпродукцией. Несмотря на отсутствие непреложных доказательств, ряд данных в последнее время свидетельствует в пользу первичной роли дефекта некоторых энзимов и вторичного вовлечения ДАЛК-С в патогенез порфирий.

Синтезируется в микросомах и оттуда переходит в растворимую фракцию цитоплазмы и митохондрий. ДАЛК-С индуцируется под влиянием ряда веществ — лекарств, пестицидов, стероидов и других химических агентов, а также при голодании, уменьшении белков и углеводов и увеличении жиров в пище. Речь идет об истинной индукции с разрастанием эндоплазматического ре-тикулума и усиленным синтезом белка. Индукция блокируется циклогексимидом, митомицином С и пуромицином. Гем, крайний продукт биосинтеза порфиринов, также блокирует индукцию ДАЛК-С. Это осуществляется по механизму обратной связи путем подавления, а не ингибирования, так как период полураспада ДАЛК-С и его иРНК очень мал — около 70 мин. ДАЛК-С играет важную роль и в процессах детоксикации в печени. Для регуляции биосинтеза порфиринов имеет значение и проницаемость митохондриальных мембран, от которой зависит переход с-аминолевулиновой кислоты (ДАЛК) в цитоплазму и копро-порфириногена в митохондрии. Сукцинатглициновый цикл также дает возможность регуляции уровня ДАЛК. Второй энзим в цепи биосинтеза порфиринов в — 5-аминолевулинатгидролиаза (ЕС 4.2.1.24, дегидраза ДАЛК, ДАЛК-D) подавляется предпоследним звеном цепи-протопорфирином IX.

Значительные успехи последних лет в изучении обмена порфиринов изменили былое представление о них. В настоящее время порфириями называют первичные и, как правило, наследственные заболевания с тяжелыми нарушениями обмена порфиринов и их предшественников, обусловливающих клиническую картину. Соответственно месту основного метаболического дефекта (костный мозг, или печень) они делятся наэритропоэтические, печеночные и смешанные. Порфиринуриями называют вторичные нарушения в обмене порфиринов, развивающиеся в ходе другого основного заболевания. В начальной и последней стадиях он осуществляется в митохондриях. Точный механизм образования уро-порфириногена I и III из порфобилиногена еще не выяснен. Из многочисленных энзимов, участвующих в биосинтезе порфиринов, недостаточно изучены декарбоксилазы, превращающие 8-CQOH-порфириноген в тетракарбоксильный порфириноген — копропор-фириноген. Активность уропорфириногендекарбоксилазы можно определить изотопным методом Кушнера и соавт. или о ней можно судить косвенно по отношению между порфириногенами с различным числом карбоксильных групп в моче и тканях. Пока нет удобных и легких методов ее определения в эритроцитах. В регуляции биосинтеза порфиринов играют роль несколько факторов, самым существенным из которых является энзим синтеза о-аминолевулиновой кислоты (ЕС 2.3.1.37, синтетаза ДАЛК, ДАЛК-С). Он определяет скорость биосинтеза порфиринов и расположен в основном в митохондриях (96,5%), отчасти в микросомах (1, 6%) и в растворимой фракции цитоплазмы (1,9%).

Очень редкое заболевание; его наблюдали и мы. Наследуется аутосомнорецессивно. Поражает лиц обоего пола. Клиническая картина сходна с таковой при тромбоцитопении. Диагноз ставится лабораторно. Первыми ориентировочными признаками являются увеличенное время кровотечения и нарушенная ретракция сгустка при нормальном числе тромбоцитов. На основании энзимных исследований дифференцируют два типа тромбастений: тип I, более частый — со сниженным содержанием АДФ в тромбоцитах в результате нарушенного гликолиза при уменьшении глицеринальдегид-3-фосфатдегидро-геназы со снижением или без одновременного снижения пируваткиназы. Тип II — нарушена утилизация АДФ без энзимной и субстратной недостаточности. Недавно был открыт тромбастеничес-кий тип с недостаточностью глютатионредуктазы, в результате которой не образуются SH-группы. У весьма большого числа больных тромбастенией определяется и дефект в мембране тромбоцитов, выражающийся в уменьшении ее фибриногенового содержания. Дефекты интратромбоцитарного состава и количества энзимов обнаруживаются и при макротромбоцитарной тромбопатии Bernar — Soulier, при полифильном нарушении созревания тромбоцитов (болезнь May — Hagglin), при анемии Фанкони и др. Mordus thromboticus. Достоверные данные о врожденной тромбофилии вследствие увеличения энзимных факторов свертывания крови не описаны. В 1963 г. Nilsson сообщил о случае тром-бофилии при сниженном содержании проэнзима плазминогена в крови.

Все остальные врожденные коагулопатии составляют менее 1 % от общего числа коагулопатии (за исключением недостаточности фактора XI-3-4% от общего числа). Недостаточность РТА, т. е. фактора XI. Согласно теории Seegers, имеется «функциональное нарушение в процессе протромби-нового распада». Поражаются оба пола. Описано около 200 случаев, большая часть больных еврейского происхождения. Клинически устанавливаются легкие кровотечения гемофилического типа у гомозигот с содержанием фактора XI в плазме ниже 20%; у гетерозигот клинические проявления чаще всего отсутствуют или очень слабо выражены. Более тяжелые геморрагии наблюдаются после операций и травм, но не после родов, очень редко — гиперменорея. Недостаточность фактора Stuart — Prower. Крайне редкое заболевание гемофилоподобного типа. Проявляется еще у новорожденных. У женщин бывают гиперменорея, кровоизлияния после родов и др. Кровоизлияния возникают при тяжелых операциях при содержании фактора X в крови ниже 6%. Недостаточность фактора XII. Описано около 100 случаев. Клинические проявления отсутствуют. Диагноз ставится лабораторно. Недостаточность фактора XIII. Описано около 40 случаев. Два случая Egbring имели возможность наблюдать и мы. Клиническими проявлениями являются повторные кровотечения еще при рождении (из пупочного канатика и особенно после оперативных вмешательств). Часты церебральные кровоизлияния. Заживление ран вторичным натяжением нарушено.